Inhibitory pompy protonowej

Główny Zapalenie wyrostka robaczkowego

Obecnie uwaga wielu badaczy specjalizujących się w leczeniu tzw. Chorób kwasozależnych górnego odcinka przewodu pokarmowego skupia się na inhibitorach pompy protonowej (pompa protonowa). Świadczy o tym

Obecnie uwaga wielu badaczy specjalizujących się w leczeniu tzw. Chorób kwasozależnych górnego odcinka przewodu pokarmowego skupia się na inhibitorach pompy protonowej (pompa protonowa). Świadczą o tym materiały z pierwszej (2003), drugiej (2004) i trzeciej (2005) umowy moskiewskiej poświęconej diagnostyce i leczeniu chorób kwasozależnych (w tym związanych z Helicobacter pylori (HP)), przeznaczonych głównie dla gastroenterologów i terapeutów Federacji Rosyjskiej. a także Zalecenia z Maastricht (1996, 2000, 2005), skierowane wyłącznie do lekarzy pierwszego kontaktu w Unii Europejskiej. W rekomendacjach tych istotne miejsce zajmuje również stosunkowo nowa klasa leków przeciwwydzielniczych - inhibitorów pompy protonowej, prezentowana w Rosji przez takie leki jak omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol i ezomeprazol..

Obecnie wiele wiadomo o budowie różnych inhibitorów pompy protonowej, mechanizmie ich działania, skuteczności i skutkach ubocznych, które występują podczas leczenia pacjentów tymi lekami. Jednak nie wszystko jest wystarczająco jasne.

Wiadomo, że w komórce okładzinowej błony śluzowej żołądka znajdują się receptory wrażliwe na histaminę, gastrynę i acetylocholinę. Pobudzenie tych receptorów prowadzi do zwiększenia wydzielania kwasu solnego, a ich zahamowanie prowadzi do znacznego zmniejszenia produkcji kwasu w żołądku. Wiadomo też, że izolowane tłumienie wydzielania kwasu poprzez działanie tylko na określone receptory komórki okładzinowej nie prowadzi do znacznego zmniejszenia produkcji kwasu w żołądku. Jako hipotezę można przyjąć, że gdy wydzielanie kwasu jest tłumione, np. Antagoniści H2-receptorów, wraz z hamowaniem wydzielania kwasu (ranitydyny lub famotydyny), możliwe jest, że (jako reakcja obronna) następuje również niewielki wzrost wydzielania kwasu solnego przez komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka pod wpływem gastryny i acetylocholiny.

Dlatego całkiem zasadne jest stworzenie nowej klasy leków przeciwwydzielniczych - inhibitorów pompy protonowej, pozwalających „chwycić komórkę okładzinową za gardło” działając bezpośrednio na końcowy etap wydzielania kwasu solnego poprzez selektywne i nieodwracalne hamowanie enzymu pompy protonowej H + / K + -ATPazy (kwas adenozynotrifosforowy), co pomaga zahamować podstawowe i stymulowane wydzielanie kwasu - niezależnie od rodzaju stymulacji.

Już na początku lat 70. ubiegłego wieku ATPazę wykryto w błonie śluzowej żołądka świni, która, jak później odkryto, jest stymulowana potasem. Jednocześnie odnotowano następujące interesujące pod względem naukowym i praktycznym fakty: 1) transport kwasu z izolowanych pęcherzyków w błonach komórek okładzinowych błony śluzowej żołądka zależy od stężenia jonów potasu; 2) mechanizm działania ATPazy jest podobny do mechanizmu konwencjonalnej pompy sodowej; 3) jednak w przeciwieństwie do drugiego, wymiana H + na K + jest elektronicznie neutralna; 4) izolowane komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka (zgodnie z wynikami badań przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych) mogą syntetyzować H tylko w obecności ATPazy i jonów potasu +.

Stało się jasne, że ostatnim etapem produkcji kwasu solnego przez komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka jest H + / K + -ATPaza, na którą mogą mieć wpływ inhibitory pompy protonowej, czyli podstawione pochodne benzimidazolu sodu..

Przegląd inhibitorów pompy protonowej. Omeprazol jest pierwszym lekiem z grupy inhibitorów pompy protonowej, zsyntetyzowanym w 1979 roku w Szwecji (losek). Później, w 1997 roku, opracowano tabletkowaną formę biorównoważną do losek - Losek MAPS.

Główne parametry farmakokinetyczne omeprazolu: biodostępność - 40-60%, wiązanie z białkami osocza - o 95%, maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po 1-3 godzinach, okres półtrwania - 0,7 godziny, metabolizm - układ cytochromu P450 (T.Andersson et wsp., 1990; C. Regarch i wsp., 1990; W. Kromer i wsp., 1998). W ostatnich 10 latach w wielu krajach świata rozważano omeprazol (w monoterapii lub w połączeniu z antybiotykami) jako standardowy lek w leczeniu pacjentów z chorobami kwasozależnymi..

Główne wskaźniki farmakokinetyki lanzoprazolu: biodostępność - 81-91% (maksymalna wśród inhibitorów pompy protonowej), wiązanie z białkami osocza - o 97%, maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 1,5-2,2 godziny, okres półtrwania - 1 godzina, metabolizm - układ cytochromu P450. Lansoprazol, w przeciwieństwie do omeprazolu, ma inną strukturę rodników na pierścieniach pirydyny i benzimidazolu (C. M. Specser i in., 1994; J. Carloff i in., 1996).

Główne wskaźniki farmakokinetyki pantoprazolu: biodostępność - 77%, wiązanie z białkami osocza - 98%, maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po 2-4 godzinach, metabolizm - układ cytochromu P450, stabilniejszy przy wartościach pH bliskich obojętnemu niż omeprazol czy lansoprazol... Pantoprazol różni się od omeprazolu i lansoprazolu budową rodników na pierścieniach pirydyny i benzimidazolu (M. Pue ​​i in., 1993; A. Fitton i in., 1996).

Główne wskaźniki farmakokinetyki rabeprazolu: biodostępność - 51,8% (w przeciwieństwie do innych inhibitorów pompy protonowej biodostępność nie zmienia się po wielokrotnym podaniu leku), wiązanie z białkami osocza - o 96,3%, maksymalne stężenie w osoczu występuje po 3-4 godzinach, okres półtrwania - 1 h, metabolizm - układ cytochromu P450 (S. Yasuda i in., 1994; T. Humpries i in., 1998). W porównaniu z innymi inhibitorami pompy protonowej rabeprazol szybko przechodzi z postaci nieaktywnej do aktywnej i wiąże się z H + / K + -ATPazą (M. P. Williams i in., 1999). Według wielu badaczy (M.Inou i wsp., 1991; N. Takeguchi i wsp., 1995), działanie tego leku może w niektórych przypadkach być mniej długotrwałe ze względu na szybszą dysocjację rabeprazolu od H + / K + -ATPase.

Esomeprazol jest pierwszym inhibitorem pompy protonowej utworzonym jako izomer omeprazolu o podobnym mechanizmie działania, jednak zgodnie z metaanalizą wykazuje silniejsze i trwalsze działanie hamujące wydzielanie kwasu przez komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka w ciągu dnia i charakteryzuje się mniej wyraźnymi międzyosobniczymi wahaniami kwasowości w porównaniu z z omeprazolem, lansoprazolem i rabeprazolem (SW Edwards i wsp., 2001). Stworzenie tego leku, który ma stałe wskaźniki farmakodynamiki i farmakokinetyki, umożliwiło zmniejszenie zależności tych wskaźników od metabolizmu w wątrobie przy udziale cytochromu P450 (czyli zapewnienie maksymalnego możliwego obszaru pod krzywą stężenie-czas).

Mechanizm działania inhibitorów pompy protonowej. Inhibitory pompy protonowej to leki będące podstawionymi pochodnymi benzimidazolu sodu (w przeciwieństwie do H2-receptorów), mają inny mechanizm działania na komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka, który nie wpływa na H2-receptory i inne struktury zlokalizowane na błonie podstawno-bocznej komórki okładzinowej i biorące udział w regulacji wydzielania kwasu.

Inhibitory pompy protonowej, przyjmowane doustnie, po przejściu przez przełyk i żołądek, przedostają się do jelita cienkiego, gdzie ulegają rozpuszczeniu, po czym najpierw dostają się do wątroby przez naczynia krwionośne, a następnie szybko przenikają przez błonę komórek wyściółki błony śluzowej żołądka, gdzie gromadzą się w kanalikach komórki okładzinowe. W tym przypadku celem działania inhibitorów pompy protonowej jest pompa protonowa - enzym H + / K + -ATPaza. W kanalikach wydzielniczych (przy kwaśnym pH) inhibitory pompy protonowej są aktywowane i na skutek przemiany kwasozależnej przekształcane są w tetracykliczny sulfenamid, który jest kowalencyjnie zawarty w głównych grupach cysteinowych pompy protonowej, przyczyniając się do przedłużonego hamowania wydzielania kwasu w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka.

Równolegle z hamowaniem cząsteczek pompy protonowej w komórkach okładzinowych (okładzinowych) błony śluzowej żołądka, zahamowany jest proces wydzielniczy w komórkach D, w którym zwykle syntetyzowana jest somatostatyna (możliwe jest, że inhibitory pompy protonowej działają jednocześnie w dwóch kierunkach: blokują pompę protonową i hamują komórki D, ze względu na co stwarza warunki, które umożliwiają komórkom G rozpoczęcie produkcji znacznych ilości gastryny).

Ogólne cechy inhibitorów pompy protonowej. Pomimo pewnych różnic między inhibitorami pompy protonowej, częściowo przedstawionych powyżej, leki te mają wiele wspólnego:

  • wszystkie inhibitory pompy protonowej, być może z wyjątkiem ezomeprazolu, są raczej niestabilne w stosunku do kwaśnej zawartości żołądka;
  • szybko wchłaniany w jelicie cienkim (w tym w dwunastnicy);
  • mają podobny mechanizm działania (w szczególności pod względem biodostępności i wzrostu maksymalnego stężenia w osoczu krwi z jednej strony i dawki leku z drugiej);
  • leki te mają dość wysokie podobne poziomy aktywacji przy niskich poziomach pH;
  • ze względu na zdolność do podwyższania pH zawartości żołądka mogą zmieniać wchłanianie niektórych leków, w szczególności zwiększać wchłanianie nietrwałych w kwasie antybiotyków;
  • mają krótki okres półtrwania (w ciągu 1 godziny u większości osób) i znikomy klirens nerkowy; u osób w podeszłym wieku możliwe jest wydłużenie okresu półtrwania inhibitorów pompy protonowej (w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku nie stwierdzono jednak istotnych różnic);
  • tylko kilka kobiet, które w ciąży przyjmowały podtrzymującą dawkę omeprazolu z powodu refluksowego zapalenia przełyku, nie miało dalszych powikłań (podobnie jak u ich dzieci): oczywiście bezpieczeństwo stosowania inhibitorów pompy protonowej w leczeniu ciężarnych z powodu przełyku choroba refluksowa nadal wymaga badań;
  • hamowanie wydzielania kwasu w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka przez różne inhibitory pompy protonowej nie zawsze pozwala na osiągnięcie istotnego (najbardziej wyraźnego) efektu, który może być związany z następującymi czynnikami: a) zmniejszeniem klirensu leku wraz z wiekiem i wydłużeniem okresu półtrwania do 1,5 godziny (w 50-100% osób starszych obserwuje się wzrost pola pod krzywą „stężenie-czas”); b) obecność pierwotnej lub nabytej oporności na te leki, sięgającej 10%, zmniejszonego klirensu i wydłużenia okresu półtrwania leku, a także 5–10-krotnego wzrostu pola powierzchni pod krzywą stężenie-czas;
  • skuteczność inhibitorów pompy protonowej jest związana z pewnymi cechami genetycznymi: około 3-10% osób w danej populacji należy do osób, które charakteryzują się powolnym metabolizmem inhibitorów pompy protonowej, zmniejszonym klirensem i wydłużeniem okresu półtrwania leku, a także 5-10-krotnym wzrostem obszar pod krzywą stężenie-czas.

W miarę zdobywania doświadczeń w leczeniu pacjentów różnymi inhibitorami pompy protonowej ujawniono interesujący fakt. Pomimo pewnych różnic w budowie różnych oryginalnych inhibitorów pompy protonowej, kliniczna skuteczność tych leków w leczeniu choroby refluksowej przełyku staje się praktycznie równoważna do 7-8 dnia. W pierwszym dniu stwierdzono pewne różnice w leczeniu pacjentów w czasie wystąpienia pierwotnego pozytywnego efektu, który był nieco szybszy w przypadku rabeprazolu (parieta) w dawce 20 mg w porównaniu ze standardowymi dawkami innych inhibitorów pompy protonowej (omeprazol - 20 mg, lansoprazol - 30 mg)., pantoprazol - 40 mg, esomeprazol - 20 mg). Szybkość początku pozytywnego efektu wynika z faktu, że początek działania wszystkich inhibitorów pompy protonowej zależy od tego, jak szybko jeden lub drugi inhibitor pompy protonowej jest przekształcany w jego postać sulfonamidową..

Nie jest jeszcze ostatecznie jasne, czy tak zwana achlorhydria, która może wystąpić podczas leczenia pacjentów inhibitorami pompy protonowej, wpływa na proces trawienia. Jednakże można z całą pewnością stwierdzić, że żaden obecnie znany inhibitor pompy protonowej nie może zapewnić w 100% wolnego od kwasów środowiska żołądka. Zauważono, że w świetle żołądka oraz w okolicy przylegającej do błony śluzowej żołądka można podnieść pH do 4-8, jednak nie jest jeszcze możliwe podniesienie pH bezpośrednio na błonie śluzowej żołądka do tego samego poziomu.

Główne zalety inhibitorów pompy protonowej, biorąc pod uwagę leczonych pacjentów:

  • stosunkowo szybko występujący efekt eliminacji zgagi (pieczenia) i / lub bólu za mostkiem iw okolicy nadbrzusza, zwłaszcza w ciągu dnia, u pacjentów z różnymi chorobami kwasozależnymi (wrzód trawienny i refluks żołądkowo-przełykowy, zespół Zollingera-Ellisona, gastropatia „niesteroidowa” itp.) );
  • bardziej intensywne zahamowanie produkcji kwasu w żołądku przez dłuższy czas w porównaniu z antagonistami H.2-receptory (ranitydyna i famotydyna) i leki zobojętniające sok żołądkowy;
  • wysoka skuteczność inhibitorów pompy protonowej w różnych schematach terapii przeciw Helicobacter;
  • wyższa skuteczność w leczeniu pacjentów z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego.

Faktycznie, dzięki powyższym zaletom, inhibitory pompy protonowej stają się coraz bardziej rozpowszechnione w leczeniu pacjentów cierpiących na różne choroby kwasozależne. Jedną z istotnych zalet tych leków jest ich skuteczność w potrójnej terapii przeciw Helicobacter pylori niepowikłanej choroby wrzodowej dwunastnicy związanej z HP..

W szczególności na tle stosowania esomeprazolu lub rabeprazolu podczas 7-dniowej terapii eradykacyjnej niepowikłanej choroby wrzodowej dwunastnicy bez późniejszego dodatkowego stosowania w leczeniu pacjentów z lekami przeciwwydzielniczymi (po zakończeniu kuracji antybiotykowej) u większości pacjentów, co pokazują badania przeprowadzone po raz pierwszy w naszym kraju Centralny Instytut Badawczy Gastroenterologii (Yu. V. Vasiliev, VI Kasyanenko, 2002; Yu. V. Vasiliev, 2004), wrzody zostały wyleczone w 7 dni. Poziom eradykacji HP w potrójnej terapii wrzodu dwunastnicy opartej na ezomeprazolu jest dość wysoki - ponad 90–96 %% - i jest porównywalny z efektem potrójnej terapii z omeprazolem, po której monoterapia omeprazolem trwa 3 tygodnie (Z. Tulassay i wsp., 2000; S. Veldhuyzen van Zanten i in., 2000).

Jest oczywiste, że cechy genetyczne populacji zamieszkującej różne kontynenty Ziemi mają istotny wpływ na wyniki leczenia pacjentów inhibitorami pompy protonowej..

  • W różnych populacjach częstość występowania osób z wrodzonym polimorfizmem genetycznym genu CYP2C19 może być różna (szczególnie w Europie - 2-6%, w Japonii - 19-23%).
  • Inhibitory pompy protonowej, wiążąc się z białkami osocza (w 95%), są szybko metabolizowane w wątrobie z udziałem cytochromu P450 (przy udziale genów CYP2C19 i CYP2A).
  • W przeciwieństwie do rabeprazolu, omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol i ezomeprazol są znacząco metabolizowane przez układ enzymatyczny cytochromu P450 u osób z genem CYP2C19 i tylko nieznacznie z genem CYP2A4.

Zatem polimorfizm genetyczny części populacji związany z rasą, a także niektóre cechy mechanizmu działania omeprazolu, lanzoprazolu, pantoprazolu, ezomeprazolu z jednej strony, a rabeprazolu z drugiej, wpływają istotnie na szereg różnic w nasileniu zahamowania produkcji kwasu w żołądku u niektórych osób. ludzi i odpowiednio na skuteczność leczenia pacjentów, w tym wyniki eradykacji HP. Najwyraźniej może to do pewnego stopnia wyjaśniać szereg różnic między krajami w odniesieniu do skuteczności podobnych schematów leczenia u pacjentów, u których ten sam inhibitor pompy protonowej był stosowany jako lek podstawowy..

Oczywiście dla rzetelnej oceny częstości skuteczności leczenia pacjentów z chorobami kwasozależnymi przy dokonywaniu różnych porównań, wraz z dobrze znanymi kryteriami oceny wyników leczenia pacjentów, konieczne jest uwzględnienie cech genetycznych pacjentów. Pozwoli to uzyskać pełniejszy i bardziej wiarygodny obraz skuteczności niektórych leków lub schematów ich stosowania..

O potrzebie uwzględnienia cech genetycznych świadczy również następujący fakt: inhibitory pompy protonowej istotnie hamują wydzielanie kwasu solnego u osób z mutacjami w obu allelach genu CYP2C19, umiarkowanie u osób z mutacją w jednym allelu oraz nieznacznie u osób z homozygotycznym tzw. „Dzikim” rodzaj.

Skutki uboczne inhibitorów pompy protonowej. W przypadku leczenia inhibitorami pompy protonowej możliwe są działania niepożądane, których całkowita częstość wynosi 1,11-17,4%. Wzrost częstości występowania działań niepożądanych jest w mniejszym lub większym stopniu związany ze wzrostem dawek i czasu trwania przyjmowania inhibitora pompy protonowej przez pacjentów, ze wzrostem wieku pacjentów, indywidualną nietolerancją tych leków przez część pacjentów.

Najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem pacjentów inhibitorami pompy protonowej: biegunka (0,23% -7,4%), nudności (2,2% -2,6%), wzdęcia (0,11%), ból w brzuch (0,11%), bóle głowy (2,4–4,2%), zawroty głowy (0,23–2,5%), reakcje skórne (2%), w tym świąd (0,07 %). Czasami możliwe jest pojawienie się zaparć, infekcji dróg oddechowych, zapalenia zatok, co najprawdopodobniej wiąże się z chorobami współistniejącymi. Należy zauważyć, że częstość występowania niektórych skutków ubocznych wynikających ze stosowania inhibitorów pompy protonowej w dużej mierze zależy nie tylko od pojedynczej standardowej dawki jednego lub drugiego inhibitora pompy protonowej (na której opierają się przedstawione powyżej dane), ale także od tego, czy czy pacjentom podaje się te leki 2 lub więcej razy dziennie, o której godzinie i jak długo. Nie mniej istotnymi kryteriami oceny występowania ewentualnych skutków ubocznych (których zwykle nie podaje się w literaturze) na tle lub po zakończeniu przyjmowania inhibitora pompy protonowej przez pacjentów jest wiek pacjentów oraz występowanie chorób towarzyszących..

Niestety w literaturze ostatnich lat główną uwagę zwraca się z reguły na uzasadnienie, a nawet po prostu stwierdzenie o braku możliwości transformacji złośliwej u osób przyjmujących inhibitory pompy protonowej na różne choroby kwasozależne. Jednak, jak pokazują nasze własne obserwacje, mogą wystąpić inne niepożądane skutki uboczne, które znacząco obniżają jakość życia pacjentów..

Na tle długotrwałego leczenia różnymi oryginalnymi inhibitorami pompy protonowej w chorobie refluksowej przełyku u niektórych pacjentów może rozwinąć się nabyta (wtórna) oporność na określone inhibitory pompy protonowej. Taka oporność staje się zauważalna po długotrwałym leczeniu tym samym lekiem, gdy jego skuteczność na tle ciągłego leczenia pacjentów (przez rok lub dłużej) jest znacznie zmniejszona. Jednak „przeniesienie” takich pacjentów na leczenie innymi inhibitorami pompy protonowej poprawia ich stan..

Na tle terapii inhibitorami pompy protonowej może pojawić się biegunka (pacjenci leczeni u nas nie mieli zaparć), szczególnie u pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki, u których stosuje się inhibitory pompy protonowej 2 razy dziennie w standardowych dawkach (w jako terapia przeciwwydzielnicza) w ramach kompleksowego leczenia prowadzi do pojawienia się lub nasilenia biegunki.

Jednym z nieprzyjemnych skutków ubocznych przy długotrwałym stosowaniu inhibitorów pompy protonowej było pojawienie się u części pacjentów wzdęć objawiających się znacznymi wzdęciami i mimowolnym wydzielaniem gazów przez odbyt w nieprzewidzianych sytuacjach (w transporcie, w pracy podczas spotkań biurowych itp.), Co jest niezbędne. pogarsza jakość życia pacjentów. Tradycyjne środki zwykle stosowane w celu eliminacji wzdęć, w tym leki, nie przyniosły pozytywnego efektu, dopiero po stopniowym zmniejszaniu dawek inhibitorów pompy protonowej, naprzemiennie stosowanych w leczeniu tych pacjentów, a nawet odstawieniu tych leków, stan pacjentów poprawił się..

W różnych publikacjach, których autorzy kładą nacisk na bezpieczeństwo stosowania inhibitorów pompy protonowej, nie wspomina się również, że na tle długotrwałego stosowania tych leków u części osób w podeszłym wieku i starczych dochodzi do znacznego pogorszenia widzenia. Ze względu na uczciwość należy zauważyć, że możliwość wystąpienia takiego efektu ubocznego jest opisana w instrukcjach dotyczących zasad stosowania inhibitorów pompy protonowej, które należy wziąć pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o celowości leczenia pacjentów starszych i starszych.

Wydaje się, że silniejsze hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez inhibitory pompy protonowej powinno prowadzić do częstszego występowania działań niepożądanych. Jednak w porównaniu z antagonistami H.2-receptorów częstość występowania skutków ubocznych nie różni się znacząco.

Istnieją sprzeczne dowody dotyczące tak zwanego „zespołu odstawienia”. Zdaniem autora jednej z publikacji (T.L. Lapina, 2006) „zespół odstawienia” nie jest typowy dla inhibitorów pompy protonowej. Jednak analizując niektóre publikacje literatury zagranicznej, wiele pozostaje nie do końca jasnych, a występowanie „zespołu abstynencyjnego” zależy od różnych przyczyn, w tym obecności zakażenia błony śluzowej żołądka HР. Niemniej jednak niektórzy badacze (V.A. Isakov, 2005) uważają, że jak dotąd nie uzyskano przekonujących danych, że opisany w literaturze wzrost wydzielania soku żołądkowego po odstawieniu inhibitorów pompy protonowej może mieć jakikolwiek wpływ na przebieg żołądkowo-przełykowy. choroba refluksowa.

Zgodnie z naszymi obserwacjami dla inhibitorów pompy protonowej, a także dla H.2-receptorów, wciąż charakteryzujących się „zespołem odstawienia”, nasilonym po zniesieniu ezomeprazolu, przepisywanego pacjentom w dawce 40 mg. Zwykle ten zespół, szczególnie zauważalny u pacjentów z chorobą refluksową przełyku i objawiający się nawrotem zgagi i / lub bólu w klatce piersiowej, występuje po długotrwałym leczeniu jakimikolwiek oryginalnymi inhibitorami pompy protonowej (w standardowych dawkach) w 4-5 dobie po odstawieniu leku ezomeprazol - czasami nieco później (w 5-7 dniu)).

W ostatnich latach autorzy niektórych publikacji krajowych (V. A. Isakov, 2004; V. D. Pasechnikov, 2004), powołując się na dane zagraniczne, zwracają uwagę na szereg działań niepożądanych występujących podczas leczenia inhibitorami pompy protonowej. Są to przede wszystkim efekty, które często są związane z możliwym podejrzeniem złośliwej degeneracji tkanki. W związku z tym podjęto kilka prób wyjaśnienia kwestii, czy stosowanie inhibitorów pompy protonowej zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. Ich możliwy wpływ na poziom gastryny w surowicy krwi został udowodniony w wyniku interakcji pomiędzy wydzielaniem kwasu solnego a produkcją gastryny na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego (im mniejsze wydzielanie kwasu solnego, tym wyższy poziom gastryny w surowicy krwi). Na przykład poziom gastryny w surowicy krwi przy długotrwałym stosowaniu omeprazolu wzrasta 2-4 razy. Wysoki poziom gastryny wskazuje, że równolegle z hamowaniem cząsteczek pompy protonowej w komórkach okładzinowych, zahamowany jest proces wydzielniczy w komórkach D, w którym zwykle syntetyzowana jest somatostatyna.

Długotrwała, stała ekspozycja organizmu człowieka na inhibitory pompy protonowej przyczynia się do wzrostu poziomu gastryny i wzrostu liczby komórek argyrofilowych. Jednak fakt ten może nie mieć znaczenia dla stanu pacjentów. Długotrwałe hamowanie produkcji kwasu w żołądku przez inhibitory pompy protonowej podnosi również poziom pH w części żołądka, co z kolei prowadzi do pobudzenia receptorów powierzchniowych komórek produkujących gastrynę, które zaczynają syntetyzować gastrynę.

Przy długotrwałym stosowaniu inhibitorów pompy protonowej w leczeniu pacjentów istnieje potencjalne niebezpieczeństwo rozwoju hiperplazji komórek enterochromafinowych błony śluzowej żołądka wydzielających aminy biogenne (w badaniach doświadczalnych na szczurach wykazano możliwość wystąpienia u nich zespołu rakowiaka na tym tle). Ustalono, że u niektórych pacjentów niewielki wzrost liczby komórek enterochromafin nie prowadzi do powstania rakowiaków i rozrostu guzkowego; jednak u pacjentów zakażonych HP może wystąpić niewielki wzrost częstości występowania przewlekłego zapalenia żołądka i metaplazji jelit.

Wiadomo, że komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka charakteryzują się dużą wrażliwością na inhibitory pompy protonowej. Jednak do tej pory nie odnotowano przypadków rozwoju zespołu rakowiaka przy ich długotrwałym stosowaniu (zgodnie z badaniami eksperymentalnymi przeprowadzonymi na różnych zwierzętach, w tym królikach, psach, świnkach morskich i małpach, a także z badań klinicznych osób uważających się za zdrowe i cierpiących na różne Choroby „gastroenterologiczne”). Jednak stosowanie omeprazolu przez 3 miesiące lub dłużej w dawkach 3-4 razy większych od przeciętnego terapeutycznego, w leczeniu zespołu Zollingera-Ellisona w około 20% przypadków prowadziło do rozwoju guzowatego rozrostu komórek G błony śluzowej żołądka.

Często kwasy żółciowe, trypsyna, kwas solny i / lub pepsyna są uważane za prawdopodobne potencjalne czynniki wywołujące rozwój złośliwych zmian przełyku. Z naszych obserwacji wynika, że ​​przede wszystkim niesprzężone kwasy żółciowe stymulują rozwój metaplazji jelitowej na tle jednowarstwowego nabłonka płaskonabłonkowego przełyku (rozwój przełyku Barretta) przy obojętnym pH, spowodowanym wyraźnym i długotrwałym hamowaniem wytwarzania kwasu przez inhibitory pompy protonowej. Istotą tego procesu jest stałe, długotrwałe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego podczas leczenia inhibitorami pompy protonowej u pacjentów z chorobą refluksową przełyku, co prowadzi do znacznego zmniejszenia kwasu żołądkowego (a co za tym idzie zmniejszenia objętości treści żołądkowej), co z kolei pociąga za sobą znaczne zmniejszenie „rozcieńczenia »Kwasy żółciowe odpowiednio z kwasem solnym żołądka oraz wzrost stężenia kwasów żółciowych wraz ze wzrostem intensywności ich patologicznego działania na błonę śluzową przełyku na tle refluksu żołądkowo-przełykowego. Wzmocnienie intensywności działania kwasów żółciowych na błonę śluzową przełyku jest jednym z najniebezpieczniejszych czynników przyczyniających się do rozwoju gruczolakoraka przełyku.

Niemniej jednak można zgodzić się z opinią G. Tytgata (2000): korzyści wynikające ze stosowania inhibitorów pompy protonowej w leczeniu pacjentów z chorobą refluksową przełyku znacznie przewyższają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hipergastrynemia, „zespół odstawienia”, nadmierne wydzielanie kwasu solnego występujące po odstawieniu inhibitorów pompa protonowa. Długotrwała obserwacja pacjentów leczonych tymi lekami nie wykazała żadnych oznak ich możliwego działania rakotwórczego..

Czy istnieje związek pomiędzy spadkiem zachorowalności na chorobę wrzodową a wzrostem stosowania inhibitorów pompy protonowej w leczeniu pacjentów? W ostatnich latach obserwuje się dwa trendy, których istotą jest wzrost częstości stosowania inhibitorów pompy protonowej w leczeniu chorób kwasozależnych, w tym w leczeniu choroby wrzodowej żołądka oraz zmniejszenie częstości występowania choroby wrzodowej..

Jeśli chodzi o wzrost częstości stosowania inhibitorów pompy protonowej w leczeniu pacjentów, fakt ten jest dość jasny: na korzyść tych leków świadczy ich wysoka skuteczność w niwelowaniu objawów takich jak ból w okolicy nadbrzusza i za mostkiem u pacjentów z chorobami kwasozależnymi oraz gojenie się wrzodów, zwłaszcza dwunastnicy. jelita, w tym te związane z HP. Wydaje się, że zmniejszyła się również zapadalność na chorobę wrzodową w naszym kraju, a także liczba hospitalizacji pacjentów z chorobą wrzodową. U większości pacjentów z chorobą wrzodową przyjętych do szpitala stwierdzono również zmniejszenie wielkości owrzodzeń (w porównaniu ze wskaźnikami sprzed 15–20 lat). Próby łączenia tych faktów jedynie z terapią eradykacyjną choroby wrzodowej związanej z HP trudno uznać za poważne.

Wiadomo, że terapia eradykacyjna choroby wrzodowej związanej z HP często nie jest prowadzona z następujących powodów. Po pierwsze, jest to brak w znacznej części placówek medycznych możliwości prowadzenia badań nad rozpoznaniem ADR, a także późniejszego badania pacjentów 4–5 tygodni po zakończeniu leczenia w celu określenia skuteczności terapii eradykacyjnej. Ponadto lekarze nie zawsze stosują najskuteczniejsze schematy terapii eradykacyjnej choroby wrzodowej związanej z HP, opracowane na mocy porozumień moskiewskich lub z Maastricht. Jednocześnie możliwość szerokiego stosowania antagonistów H.2-receptorów i inhibitorów pompy protonowej zarówno w praktyce ambulatoryjnej, jak iw leczeniu pacjentów hospitalizowanych w szpitalach, co w oczywisty sposób zwiększyło skuteczność leczenia pacjentów, zmniejszyło liczbę zaostrzeń choroby wrzodowej i hospitalizacji z powodu tej choroby.

Niestety, informacje prezentowane w literaturze krajowej dotyczące wpływu czynników genetycznych na skuteczność leczenia inhibitorami pompy protonowej, na częstość występowania różnych skutków ubocznych związanych z ich wpływem na organizm pacjentów, opierają się na danych zagranicznych dotyczących badania i leczenia pacjentów mieszkających poza Federacją Rosyjską. Jednocześnie w różnych regionach naszego kraju specyfika życia, żywienie i czynniki genetyczne populacji na stałe w nich zamieszkującej wpływają na skuteczność leczenia pacjentów inhibitorami pompy protonowej. Dlatego badanie tych czynników w naszym kraju i porównanie uzyskanych danych z materiałami zagranicznymi ma niewątpliwe znaczenie naukowe i praktyczne..

Literatura
  1. Vasiliev Yu.V.Wybór opcji farmakoterapii niepowikłanego wrzodu dwunastnicy (na podstawie wyników badania skuteczności rabeprazolu) // Gastroenterologia eksperymentalna i kliniczna. 2004. Nr 3. Str. 14–18.
  2. Vasiliev Yu. V., Kasyanenko VI Skuteczność tygodniowego stosowania esomeprazolu (nexium), klarytromycyny i amoksycyliny w leczeniu choroby wrzodowej dwunastnicy związanej z Heliucobacter pylori // Gastroenterologia eksperymentalna i kliniczna. 2002. Nr 2. Str. 47-51.
  3. Isakov V.A. Bezpieczeństwo inhibitorów pompy protonowej przy długotrwałym stosowaniu // Farmakologia kliniczna i terapia. 2004. Nr 13. Str. 26–32.
  4. Isakov V.A. Inhibitory pompy protonowej - podstawa schematów terapii przeciw Helicobacter pylori // Gastroenterologia eksperymentalna i kliniczna. 2004. Nr 3. Str. 40–43.
  5. Lapina T.L. Inhibitory pompy protonowej: kilka pytań w teorii i praktyce // Pharmateka. 2006. Nr 1. Str. 61–65.
  6. Lazebnik L.B., Vasiliev Yu.V., Grigoriev P.Ya. et al.Terapia chorób zależnych od kwasu: projekt (pierwsze porozumienie moskiewskie, 5 lutego 2003 r.) // M.: Anakharsis, 2003.16 str..
  7. Lazebnik LB, Vasiliev Yu. V. Standardy „Diagnostyka i terapia chorób kwasozależnych, w tym związanych z Helicobacter pylori”. Projekt programu. Drugie porozumienie moskiewskie, 6 lutego. 2004 // Gastroenterologia eksperymentalna i kliniczna. 2004. Nr 2. Str. 5–12.
  8. Standardy „Diagnostyka i terapia chorób związanych z kwasami, w tym związanych z Helicobacter pylori”. Trzecie porozumienie moskiewskie, 4 lutego. 2005 / wyd. LB Lazebnik i Yu. V. Vasiliev // Gastroenterologia eksperymentalna i kliniczna. 2005. Nr 3. Str. 3–6.
  9. Pasechnikov V.D. Klucze do wyboru optymalnego inhibitora pompy protonowej do leczenia chorób kwasozależnych // RZhGGK. 2004. Nr 3. Str. 32–39.

Yu. V. Vasiliev, profesor, doktor nauk medycznych
Centralny Instytut Badawczy Gastroenterologii, Moskwa

Inhibitory pompy protonowej

Inhibitory pompy protonowej (zwane również inhibitorami pompy protonowej, inhibitorami pompy protonowej, blokerami pompy protonowej, blokerami H + / K + -ATPazy, blokerami pompy wodorowej itp.) Są lekami przeciwwydzielniczymi przeznaczonymi do leczenia kwasozależnych chorób żołądka, dwunastnicy jelit i przełyku, blokując pompę protonową (H + / K + -ATPaza) komórek okładzinowych błony śluzowej żołądka, a tym samym zmniejszając wydzielanie kwasu solnego. Najczęściej używanym skrótem jest PPI, rzadziej PPI.

Inhibitory pompy protonowej są najskuteczniejszymi i nowoczesnymi lekami w leczeniu wrzodziejących zmian żołądka, dwunastnicy (w tym związanych z zakażeniem Helicobacter pylori) i przełyku, zapewniających zmniejszenie kwasowości, a w konsekwencji agresywność soku żołądkowego.

Wszystkie inhibitory pompy protonowej są pochodnymi benzimidazolu i mają podobną budowę chemiczną. IPP różnią się jedynie strukturą rodników na pierścieniach pirydyny i benzimidazolu. Mechanizm działania różnych inhibitorów pompy protonowej jest taki sam, różnią się one głównie farmakokinetyką i farmakodynamiką..

Mechanizm działania inhibitora pompy protonowej
Inhibitory pompy protonowej po przejściu przez żołądek przedostają się do jelita cienkiego, gdzie ulegają rozpuszczeniu, po czym przedostają się do wątroby przez krwioobieg, a następnie przenikają przez błonę do komórek okładzinowych błony śluzowej żołądka, gdzie gromadzą się w kanalikach wydzielniczych. Tutaj, przy kwaśnym pH, inhibitory pompy protonowej są aktywowane i przekształcane w tetracykliczne
Mechanizm działania inhibitorów
pompa protonowa
(Maev I.V. i inni)
sulfenamid, który jest naładowany, a zatem nie może przenikać przez błony i nie opuszcza kwaśnego przedziału w kanalikach wydzielniczych komórek okładzinowych. W tej postaci inhibitory pompy protonowej tworzą silne wiązania kowalencyjne z grupami merkapto reszt cysteinowych H + / K + -ATPazy, co blokuje przejścia konformacyjne pompy protonowej i zostaje nieodwracalnie wykluczone z wydzielania kwasu solnego. Aby wznowić produkcję kwasu, konieczna jest synteza nowych H + / K + -ATPazy. Połowa ludzkich H + / K + -ATPaz odnawia się w ciągu 30-48 godzin, a od tego procesu zależy czas trwania terapeutycznego działania IPP. Przy pierwszej lub pojedynczej dawce PPI jego działanie nie jest maksymalne, ponieważ do tego czasu nie wszystkie pompy protonowe są wbudowane w błonę wydzielniczą, a niektóre z nich znajdują się w cytozolu. Kiedy te cząsteczki, jak również nowo zsyntetyzowane H + / K + -ATPazy pojawią się na błonie, oddziałują z kolejnymi dawkami PPI, a jego działanie przeciwwydzielnicze zostaje w pełni zrealizowane (Lapina T.L., Vasiliev Yu.V.).
Rodzaje inhibitorów pompy protonowej

A02BC53 Lansoprazol w połączeniu z innymi lekami
A02BC54 Rabeprazol w połączeniu z innymi lekami

A02BD01 Omeprazol, amoksycylina i metronidazol
A02BD02 Lansoprazol, tetracyklina i metronidazol
A02BD03 Lansoprazol, amoksycylina i metronidazol
A02BD04 Pantoprazol w połączeniu z amoksycyliną i klarytromycyną
A02BD05 Omeprazol, amoksycylina i klarytromycyna
A02BD06 Esomeprazol, amoksycylina i klarytromycyna
A02BD07 Lansoprazol, amoksycylina i klarytromycyna
A02BD09 Lansoprazol, klarytromycyna i tynidazol
A02BD10 Lansoprazol, amoksycylina i lewofloksacyna

Istnieje wiele nowych inhibitorów pompy protonowej na różnych etapach rozwoju i badań klinicznych. Najbardziej znanym z nich i zbliżonym do zakończenia badań jest tenatoprazol. Jednak niektórzy klinicyści uważają, że nie ma on oczywistych zalet farmakodynamicznych w stosunku do swoich poprzedników i że różnice dotyczą tylko farmakokinetyki substancji czynnej (Zakharova N.V.). Wśród zalet ilaprazolu jest to, że jest mniej zależny od polimorfizmu genu CYP2C19 i że jego okres półtrwania (T1/2) 3,6 godziny (Mayev I.V. i inne)

W styczniu 2009 roku amerykańska Agencja ds.Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła szósty inhibitor pompy protonowej dekslanzoprazol, który jest optycznym izomerem lansoprazolu, do leczenia GERD; w maju 2014 roku uzyskał zezwolenie w Rosji.

W Indeksie Farmakologicznym w dziale Fundusze żołądkowo-jelitowe znajduje się grupa „Inhibitory pompy protonowej”.

Zarządzeniem Rządu Federacji Rosyjskiej z dnia 30 grudnia 2009 r. Nr 2135-r jeden z inhibitorów pompy protonowej - omeprazol (kapsułki; liofilizat do sporządzania roztworu do podawania dożylnego; liofilizat do sporządzania roztworu do infuzji; tabletki powlekane) znajduje się na Liście substancji niezbędnych i podstawowe leki.

Obecnie 5 standardowych dawek inhibitorów pompy protonowej (esomeprazol 40 mg, lanzoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, rabeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg) i jedna podwójna dawka (omeprazol 40 mg) jest obecnie zarejestrowanych w leczeniu GERD w Europie. Standardowe dawki inhibitorów pompy protonowej są dopuszczone do leczenia nadżerkowego zapalenia przełyku przez 4-8 tygodni, a podwójna dawka jest przeznaczona do leczenia opornych pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni standardowymi dawkami przepisywanymi przez okres do 8 tygodni. Standardowe dawki są przepisywane raz dziennie, podwójna dawka - dwa razy dziennie (V.D. Pasechnikov i wsp.).

Inhibitory pompy protonowej OTC

W pierwszych dziesięcioleciach po ich pojawieniu się leki przeciwwydzielnicze i inhibitory pompy protonowej w Stanach Zjednoczonych, Rosji i wielu innych krajach były lekami na receptę. W 1995 roku FDA zatwierdziła Over-the-Coutner H2-bloker Zantac 75, aw 2003 roku pierwszy OTC PPI Prilosec OTC (omeprazol magnezowy). Później w Stanach Zjednoczonych zarejestrowano OTC PPI: Omeprazol (omeprazol), Prevacid 24HR (lanzoprazol), Nexium 24HR (esomeprazol magnez), Zegerid OTC (omeprazol + wodorowęglan sodu). Wszystkie formy wydawane bez recepty charakteryzują się obniżoną zawartością substancji czynnej i są przeznaczone „do leczenia częstej zgagi”.

Pantoprazol 20 mg został dopuszczony do wydawania OTC w Unii Europejskiej (UE) 12.6.2009, w Australii - w 2008 r. Esomeprazol 20 mg - w UE 26.8.2013 r. Lansoprazol - w Szwecji od 2004 r., Później dopuszczony w liczbie inne kraje UE, Australia i Nowa Zelandia. Omeprazol - w Szwecji od 1999 roku, później w Australii i Nowej Zelandii, innych krajach UE, Kanadzie, szeregu krajów Ameryki Łacińskiej. Rabeprazol - w Australii od 2010 roku, później - w Wielkiej Brytanii (Boardman HF, Heeley G. Rola farmaceuty w doborze i stosowaniu dostępnych bez recepty inhibitorów pompy protonowej. Int J Clin Pharm (2015) 37: 709-716. DOI 10.1007 / s11096-015-0150-z).

W Rosji następujące postacie dawkowania PPI są zatwierdzone do sprzedaży OTC:

  • Gastrozole, Omez, Ortanol, Omeprazole-Teva, Ultop, kapsułki zawierające 10 mg omeprazolu
  • Bereta, Noflux, Pariet, Rabiet, kapsułki zawierające 10 mg rabeprazolu sodu (lub rabeprazolu)
  • Controloc, kapsułki zawierające 20 mg pantoprazolu
Ogólna praktyczna zasada dotycząca przyjmowania bez recepty PPI polega na tym, że jeśli nie ma efektu w ciągu pierwszych trzech dni, skonsultuj się ze specjalistą. Maksymalny czas trwania leczenia OTC PPI bez konsultacji z lekarzem wynosi 14 dni (w przypadku Controloc - 4 tygodnie). Przerwa między 14-dniowymi kursami musi wynosić co najmniej 4 miesiące.

Inhibitory pompy protonowej w leczeniu schorzeń przewodu pokarmowego

Inhibitory pompy protonowej są najskuteczniejszymi lekami hamującymi wytwarzanie kwasu solnego, chociaż mają pewne wady. Jako takie znalazły szerokie zastosowanie w leczeniu kwasozależnych chorób przewodu pokarmowego, w tym, jeśli to konieczne, w zwalczaniu Helicobacter pylori.

Choroby i stany, w których leczeniu wskazane jest stosowanie inhibitorów pompy protonowej (Lapina T.L.):

  • choroba refluksowa przełyku (ang. gastroesophageal reflux disease, GERD)
  • wrzód żołądka i / lub dwunastnicy
  • Zespół Zollingera-Ellisona
  • uszkodzenie błony śluzowej żołądka spowodowane przyjmowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)
  • choroby i stany, w których wskazane jest zwalczenie Helicobacter pylori.
Liczne badania wykazały bezpośredni związek między czasem utrzymywania się kwasowości żołądka przy pH> 4,0 a szybkością gojenia się wrzodów i nadżerek przełyku, wrzodów żołądka i dwunastnicy, częstością eradykacji Helicobacter pylori i zmniejszeniem objawów charakterystycznych dla objawów refluksu żołądkowo-przełykowego. Im niższa kwasowość treści żołądkowej (czyli im wyższa wartość pH), tym szybciej efekt kuracji zostaje osiągnięty. Ogólnie można powiedzieć, że w przypadku większości chorób zakwaszonych ważne jest, aby poziom pH w żołądku przekraczał 4,0 przez co najmniej 16 godzin dziennie. Bardziej szczegółowe badania wykazały, że każda z chorób kwasozależnych ma swój własny krytyczny poziom kwasowości, który należy utrzymywać przez co najmniej 16 godzin dziennie (Isakov V.A.):

Choroby związane z kwasamiPoziom kwasowości potrzebny do wyleczenia,
pH, nie mniej
Krwawienie z przewodu pokarmowego6
GERD powikłany objawami pozaprzełykowymi6
Poczwórna lub potrójna terapia antybiotykamipięć
Erosive GERD4
Uszkodzenie błony śluzowej żołądka spowodowane przyjmowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych4
Funkcjonalna dyspepsja3
Terapia podtrzymująca w GERD3

Inhibitor pompy protonowej
Maksymalna dopuszczalna dawka pojedynczej dawki, mg
Omeprazol40
Pantoprazol40
Lansoprazoltrzydzieści
Rabeprazol20
Esomeprazol40

W patogenezie wrzodów żołądka i / lub dwunastnicy decydującym ogniwem jest brak równowagi pomiędzy czynnikami agresji a czynnikami ochrony błony śluzowej. Obecnie do czynników agresji, oprócz nadmiernego wydzielania kwasu solnego, należą: nadprodukcja pepsyny, Helicobacter piylori, upośledzenie motoryki żołądka i dwunastnicy, wpływ na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy kwasów żółciowych i lizoletyny, enzymy trzustkowe w obecności błony dwunastniczej i refluksowej, palenie, picie alkoholu, przyjmowanie niektórych leków, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne. Czynniki ochronne obejmują: wydzielanie śluzu żołądkowego, produkcję wodorowęglanów, które pomagają zneutralizować kwasowość żołądka na powierzchni błony śluzowej żołądka do 7 jednostek. pH, zdolność tych ostatnich do regeneracji, synteza prostaglandyn, które działają ochronnie i biorą udział w zapewnieniu odpowiedniego przepływu krwi w błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy. Ważne jest, aby wiele z tych czynników agresji i obrony było uwarunkowanych genetycznie, a równowaga między nimi jest utrzymywana przez skoordynowane oddziaływanie układu neuroendokrynnego, do którego zalicza się kora mózgowa, podwzgórze, obwodowe gruczoły dokrewne oraz hormony i polipeptydy przewodu pokarmowego. Najważniejszą rolę nadkwasoty w genezie choroby wrzodowej potwierdza wysoka skuteczność kliniczna leków przeciwwydzielniczych, które znalazły szerokie zastosowanie we współczesnej terapii choroby wrzodowej, wśród których wiodącą rolę odgrywają inhibitory pompy protonowej (Mayev I.V.).

Inhibitory pompy protonowej w schematach eradykacji Helicobacter pylori
Inhibitory pompy protonowej zwiększają ryzyko złamań, prawdopodobnie powodują biegunkę związaną z Clostridium difficile i mogą powodować hipomagnezemię i demencję w starszym wieku, a także prawdopodobnie zwiększać ryzyko zapalenia płuc u osób starszych

Amerykańska Agencja ds.Żywności i Leków (FDA) opublikowała szereg raportów dotyczących możliwych zagrożeń związanych z długotrwałymi lub wysokimi dawkami inhibitorów pompy protonowej:

  • w maju 2010 roku FDA wydała ostrzeżenie o zwiększonym ryzyku złamań biodra, nadgarstka i kręgosłupa w przypadku długotrwałych lub dużych dawek inhibitorów pompy protonowej („FDA ostrzega”)
  • W lutym 2012 roku FDA wydała komunikat ostrzegający pacjentów i lekarzy, że terapia inhibitorami pompy protonowej może zwiększać ryzyko biegunki związanej z Clostridium difficile (komunikat FDA z 8.2.2012).
Opierając się na tej i podobnych informacjach, FDA uważa, że: przepisując inhibitory pompy protonowej, lekarze powinni wybrać możliwie najniższą dawkę lub krótszy cykl leczenia, który jest odpowiedni dla stanu pacjenta..

Opisano kilka przypadków zagrażającej życiu hipomagnezemii (brak magnezu we krwi) związanej ze stosowaniem inhibitorów pompy protonowej (Yang Y.-X., Metz D.C.). Inhibitory pompy protonowej stosowane w połączeniu z lekami moczopędnymi u pacjentów w podeszłym wieku nieznacznie zwiększają ryzyko hospitalizacji z powodu hipomagnezemii. Jednak fakt ten nie powinien wpływać na rozsądne przepisywanie inhibitorów pompy protonowej, a niskie ryzyko nie wymaga badań przesiewowych pod kątem poziomu magnezu we krwi (Zipursky J i al. Proton Pump Inhibitors and Hospitalization with Hypomagnesemia: A Population-Based Case-Control Study / PLOS Medicine - 30 września 2014).

Według badań przeprowadzonych w Niemczech (German Centre for Neurodegenerative Diseases, Bonn), długotrwałe stosowanie inhibitorów pompy protonowej zwiększa ryzyko demencji w podeszłym wieku o 44% (Gomm W. i wsp. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia. A Farmakoepidemiologiczne dane twierdzeń Analiza. JAMA Neurol. Opublikowano w Internecie 15 lutego 2016 r. Doi: 10.1001 / jamaneurol.2015.4791).

Naukowcy z Wielkiej Brytanii odkryli, że osoby starsze, które otrzymały IPP w ciągu dwóch lat, są bardziej narażone na zapalenie płuc. Logika autorów badania jest następująca: kwas w żołądku tworzy barierę dla mikroflory jelitowej, która jest patogenna dla płuc. Dlatego, jeśli produkcja kwasu jest zmniejszona z powodu spożycia PPI, to z powodu wysokiego refluksu więcej patogenów może dostać się do dróg oddechowych (J. Zirk-Sadowski, i wsp. Journal of the American Geriatrics Society, 2018; DOI: 10.1111 / jgs.15385).

Przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej podczas ciąży

Różne inhibitory pompy protonowej mają różne kategorie ryzyka FDA dla płodu:

  • pantoprazol, lansoprazol, dekslanzoprazol - B (badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka negatywnego wpływu na płód, nie przeprowadzono odpowiednich badań u kobiet w ciąży)
  • omeprazol, rabeprazol, ezomeprazol - C (badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ leku na płód i nie przeprowadzono odpowiednich badań u kobiet w ciąży, jednak potencjalne korzyści związane ze stosowaniem tego leku u kobiet w ciąży mogą uzasadniać jego stosowanie pomimo związanego z tym ryzyka)
Przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej w chorobie refluksowej przełyku w pierwszym trymestrze ciąży ponad dwukrotnie zwiększa ryzyko urodzenia dziecka z wadami serca (GI & Hepatology News, sierpień 2010).

Istnieją również badania dowodzące, że przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej w czasie ciąży zwiększa ryzyko astmy u nienarodzonego dziecka o 1,34 razy (przyjmowanie blokerów H2 o 1,45 razy). Źródło: Lai T. i in. Stosowanie leków hamujących wydzielanie kwasu podczas ciąży i ryzyko astmy u dzieci: metaanaliza. Pediatria. Styczeń 2018.

Dobór inhibitorów pompy protonowej

Działanie inhibitorów pompy protonowej na hamowanie wydzielania kwasu solnego jest ściśle określone dla każdego pacjenta. Wielu pacjentów ma takie zjawiska, jak „oporność na inhibitory pompy protonowej”, „nocne przebicie kwasu” itp. Wynika to zarówno z czynników genetycznych, jak i stanu organizmu. Dlatego w leczeniu chorób kwasozależnych wyznaczanie inhibitorów pompy protonowej powinno być indywidualnie i w odpowiednim czasie dostosowywane z uwzględnieniem odpowiedzi na leczenie. Wskazane jest ustalenie indywidualnego rytmu przyjmowania i dawek leków dla każdego pacjenta pod kontrolą pH-metrii dożołądkowej (Bredikhina N.A., Kovanova L.A.; Belmer S.V.).


Codzienne pH-gram żołądka po zażyciu PPI

Porównanie inhibitorów pompy protonowej

Porównanie dziennej antysekrecji
aktywność blokerów receptora H2
(ranitydyna) i omeprazol
(Maev I.V. i inni)
Powszechnie przyjmuje się, że inhibitory pompy protonowej są najskuteczniejszymi metodami leczenia chorób związanych z kwasami. Klasa leków przeciwwydzielniczych, które pojawiły się przed IPP - H2-blokery receptorów histaminowych są stopniowo zastępowane z praktyki klinicznej, a PPI konkurują tylko ze sobą. Gastroenterolodzy mają różne poglądy na temat porównawczej skuteczności poszczególnych rodzajów inhibitorów pompy protonowej. Niektórzy z nich twierdzą, że pomimo pewnych różnic, które istnieją między PPI, do tej pory nie ma przekonujących danych, które pozwoliłyby nam mówić o większej skuteczności jakiegokolwiek PPI w porównaniu z resztą (Vasiliev Yu.V. et al.) Lub że podczas zwalczania Rodzaj PPI zawarty w składzie terapii potrójnej (poczwórnej) nie ma znaczenia (Nikonov E.K., Alekseenko S.A.). Inni piszą, że na przykład ezomeprazol zasadniczo różni się od pozostałych czterech PPI: omeprazolu, pantoprazolu, lansoprazolu i rabeprazolu (Lapina T.L., Demyanenko D. i inni). Jeszcze inni uważają, że rabeprazol jest najskuteczniejszy (Ivashkin V.T. i wsp., Maev I.V. i inni).

Według DS Bordin skuteczność wszystkich IPP w długotrwałym leczeniu GERD jest bliska. We wczesnych stadiach leczenia lansoprazol ma pewne zalety w zakresie szybkości początku działania, co potencjalnie zwiększa przestrzeganie zaleceń przez pacjenta. Jeśli konieczne jest przyjmowanie kilku leków w celu jednoczesnego leczenia innych chorób, najbezpieczniejszy jest pantoprazol.

Na rosyjskim i innych rynkach WNP dostępnych jest wiele generycznych PPI. Wiadomo, że wszystkie oryginalne IPP mają wysoki potencjał przeciwwydzielniczy, odpowiedni do prawie wszystkich sytuacji, w których istnieje potrzeba tłumienia wydzielania. Jeśli chodzi o leki generyczne, często różnią się one działaniem przeciwwydzielniczym zarówno od leków oryginalnych, jak i między sobą. Wynika to nie tylko ze specyfiki farmakokinetyki poszczególnych klas PPI, ale także z jakości leków generycznych, o czym świadczy obserwowana w poszczególnych lekach wysoka „pierwotna oporność” na pierwsze dawki standardowe, która zmniejsza się przy podwojeniu pojedynczej dawki (Kurilovich S.A., Chernosheikina L.E..). Ze względu na możliwe różnice w jakości leków ważna jest obiektywna ocena ich skuteczności klinicznej. Obecnie całodobowe monitorowanie poziomu pH w żołądku jest obiektywną i niedrogą metodą badania leków przeciwwydzielniczych w praktyce klinicznej (Alekseenko S.A.).

Grupa naukowców z Niemiec (Kirchheiner J. et al.) Przeprowadziła metaanalizę dawka-odpowiedź dla średniego 24-godzinnego pH w żołądku i procentu czasu z pH> 4 w ciągu 24 godzin dla różnych PPI. Uzyskali następujące wartości skuteczności różnych IPP dla osiągnięcia średniej wartości pH w żołądku = 4:

Dawka PPI (mg / dzień) w celu osiągnięcia średniej wartości pH 4 za pomocą 24-godzinnego pH-metru dożołądkowego

ZdrowyPacjent z GERDPacjent zakażony Helicobacter pylori
Pantoprazol89.2166Brak danych
Omeprazol20.237.73.0
Rabeprazol11.120.11.6
Lansoprazol22.641.83.3
Esomeprazol12.623.6Brak danych

Koszt leków generycznych omeprazolu, pantoprazolu i lansoprazolu jest znacznie niższy niż oryginalnych preparatów esomeprazolu i rabeprazolu, co ma duże znaczenie dla pacjenta i często determinuje wybór leku w oparciu o możliwości finansowe, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu (Alekseenko S.A.).

Nazwy handlowe leków - inhibitory pompy protonowej

Na krajowym rynku farmaceutycznym prezentowana jest szeroka gama różnych leków z grupy inhibitorów pompy protonowej:

  • substancja czynna omeprazol: Bioprazole, Vero-omeprazole, Gastrozole, Demeprazole, Zhelkizol, Zerocid, Zolser, Crismel, Lomak, Losek, Losec MAPS, Omegast, Omez, Omezol, Omecaps, Omepar, Omeprazole, Omeprazol, Omeprazol-AKO acri, Omeprazole-EK., Omeprazole-OBL, Omeprazole-Teva, Omeprazole-Richter, Omeprazole-FPO, Omeprazole Sandoz, Omeprazole Stada, Omeprol, Omeprus, Omefez, Pmizak, Omipixol, Omitoksid, Ormizakle -20, Promez, Risek, Romesek, Sopral, Ulzol, Ultop, Helicide, Helol, Tsisagast
  • substancją czynną jest omeprazol, oprócz tego lek zawiera zauważalną ilość wodorowęglanu sodu: Omez insta
  • substancja czynna omeprazol + domperidon: Omez-d
  • substancja czynna pantoprazol: Zipantol, Controloc, Krosacid, Nolpaza, Panum, Peptazol, Pizhenum-Sanovel, Pulloref, Sanpraz, Ultera
  • substancja czynna lansoprazol: Acrylanz, Helikol, Lanzabel, Lanzap, Lanzoptol, Lansoprazole, Lansoprazole pellets, Lansoprazole Stada, Lansofed, Lancid, Loenzar-Sanovel, Epicur
  • substancja czynna rabeprazol: Bereta, Zolispan, Zulbex, Noflux (wcześniej Zolispan), Ontaym, Noflux, Pariet, Rabelok, Rabeprazole-OBL, Rabeprazol-SZ, Rabiet, Razo, Khairabezol
  • substancja czynna esomeprazol: Nexium, Neo-Zext, Emanera
  • substancja czynna dekslanzoprazol: Dexilant
  • substancja czynna naproksen + ezomeprazol: Vimovo (przepisywany w leczeniu bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa u pacjentów zagrożonych chorobą wrzodową).
W Rosji rejestrowane są leki w postaci trójskładnikowych zestawów kapsułek i tabletek odpowiadających dziennej dawce „potrójnej terapii” do zwalczania Helicobacter pylori: Pilobact z połączoną substancją czynną „omeprazol + tinidazol + klarytromycyna” oraz Pilobact AM z połączonym składnikiem aktywnym „omeprazol + klarytromycyna ".

Ponadto na rynkach farmaceutycznych byłych republik radzieckich istnieje szereg inhibitorów pompy protonowej, które nie są zarejestrowane w Rosji, w szczególności:

  • omeprazol: Gasek, Losid, Omeprazole-Astrafarm, Omeprazole-Darnitsa, Omeprazole-KMP, Omeprazole-Lugal, Cerol
  • pantoprazol: Zogast, Zolipent, Panocid, Pantasan, Panatap, Proxium, Protonex, Ultera
  • lansoprazol: Lanza, Lansedin, Lanpro, Lansohexal, Lansoprol, Lanzerol
  • rabeprazol: Barol-20, Geerdin (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i tabletki dojelitowe), Rabezol, Rabemak, Rabimak, Rabeprazol-Zdorov'e, Razol-20
Marki zarejestrowane w Niemczech: Antra i Antra MUPS (omeprazol), Agopton (lansoprazol) itp..

Inhibitory pompy protonowej w USA

Zarejestrowane marki w USA:

  • receptę: Prilosec (dawniej Losec; omeprazol), Zegerid (omeprazol + wodorowęglan sodu), Protonix i Protonix I.V. (pantoprazol), Prevacid (lansoprazol), AcipHex (rabeprazol), Nexium (esomeprazol), Dexilant (dekslanzoprazol) i Vimovo (esomeprazol + naproksen)
  • opcje leków dostępnych bez recepty (OTC): Prilosec OTC (omeprazol magnezowy), Omeprazol (omeprazol), Nexium 24HR (esomeprazol magnezowy), Zegerid OTC (omeprazol + wodorowęglan sodu) i Prevacid 24HR) (lanzoprazol).
Inhibitory pompy protonowej to najpopularniejsze w Stanach Zjednoczonych leki na receptę stosowane w leczeniu chorób układu pokarmowego. W 2004 roku zajmowali pierwsze pięć wierszy tabeli, uszeregowanych według sprzedaży (patrz tabela poniżej), a ich łączna sprzedaż stanowiła 77,3% wszystkich leków z tej klasy:

Narkotyk
Na wszystkie choroby


Zawiera do leczenia wybranych chorób
GERD
(wszystkie typy)
Wrzód trawienny i wrzód dwunastnicy
Liczba przepisów,
milion szt.
całkowity koszt,
milion $
Liczba przepisów,
milion szt.
całkowity koszt,
milion $
Liczba przepisów,
milion szt.
całkowity koszt,
milion $
Lansoprazol21,03 10514.22 187,1.3177
Esomeprazol19.5284614.32 181,0,786
Pantoprazol11.71 408,10.012241.1124
Rabeprazol8.01 1366.09140.227
Omeprazol8.61,0396.68410.331
Całkowity68.8953451.173473.6445
Materiały dla pracowników służby zdrowia
    Sablin O.A. Taktyka i czas trwania terapii GERD (wideo)

    A.V. Sidorov Leki PPI u pacjenta z NERD: czy jest różnica? Odpowiedź farmakologa klinicznego (film)

    Alekseenko SA GERD powikłany patologią narządów laryngologicznych, możliwości diagnostyczne (wideo)

    V. V. Tsukanov Racjonalny wybór PPI u chorego współistniejącego z GERD (wideo)

  • Lapina T.L. Inhibitory pompy protonowej: od właściwości farmakologicznych do praktyki klinicznej // Farmateka. - 2002. - nr 9. - str. 3-8.
  • Maev I.V., Vyuchnova E.S., Balashova N.N., Shchekina M.I. Stosowanie omeprazolu i esomeprazolu u pacjentów z astmą oskrzelową w połączeniu z GERD // Gastroenterologia eksperymentalna i kliniczna. - 2003. - nr 3. - str. 26-31.
  • Maev I.V. Miejsce i znaczenie inhibitorów pompy protonowej we współczesnym leczeniu wrzodów trawiennych // Gastroenterologia doświadczalna i kliniczna. - 2003. - nr 3. - str. 12-13.
  • Morozov S.V., Tsodikova O.M., Isakov V.A. i wsp. Porównawcza skuteczność przeciwwydzielniczego działania rabeprazolu i ezomeprazolu u osób szybko metabolizujących inhibitory pompy protonowej // Gastroenterologia eksperymentalna i kliniczna. - 2003. - nr 6.
  • Lapina T.L. Inhibitory pompy protonowej: jak zoptymalizować leczenie chorób kwasozależnych // Rosyjski dziennik medyczny. - 2003. - T.11. - Nr 5.
  • B. D. Starostin Zamiana na inny inhibitor pompy protonowej, jeśli poprzedni jest nieskuteczny u pacjentów z chorobą refluksową przełyku. // Rosyjski dziennik gastroenterologii, hepatologii, koloproktologii. 2006, nr 5, s. 13.
  • Isakov V.A. Terapia chorób związanych z kwasem za pomocą inhibitorów pompy protonowej w pytaniach i odpowiedziach // Consilium Medicum. - 2006. - nr 7. - od 3-7.
  • Samsonov A.A. Inhibitory pompy protonowej - leki z wyboru w leczeniu chorób kwasozależnych // Farmateka. - 2007. - nr 6. - str. 10-15.
  • Kenneth R. Mcquaid, Loren Laine. Łagodzenie zgagi dzięki inhibitorom pompy protonowej: systematyczny przegląd i metaanaliza badań klinicznych // Gastroenterologia kliniczna i hepatologia. Wydanie rosyjskie. - 2008. - tom 1. - nr 3. - str. 184-192.
  • Pasechnikov V.D. Klucze do wyboru optymalnego inhibitora pompy protonowej do leczenia chorób kwasozależnych // RZHGGK. - Numer 3. - 2004.
  • Bordin D.S. Bezpieczeństwo leczenia jako kryterium wyboru inhibitora pompy protonowej u pacjenta z chorobą refluksową przełyku // Consilium Medicum. - 2010. - Tom 12. - Nr 8.
  • Rosyjskie Towarzystwo Chirurgów. Wrzodziejące krwawienie z żołądka i dwunastnicy. Krajowe wytyczne kliniczne.
  • Mikheeva O.M. Zastosowanie inhibitorów pompy protonowej w leczeniu chorób kwasozależnych // Terapia. - 2016 r. - nr 2 (6). S. 43-46.
  • Kucheryavyy Yu.A., Andreev D.N., Shaburov R.I. Inhibitory pompy protonowej w praktyce lekarza pierwszego kontaktu. Terapia. 2019; Nr 5 [31]: 120-126.
  • Hoshikawa Y., Nikaki K., Sonmez S., Yazaki E., Sifrim D., Woodland P. Zaostrzenie objawów refluksu żołądkowo-przełykowego po odstawieniu inhibitorów pompy protonowej nie jest związane ze zwiększoną ekspozycją na kwas przełykowy. OP232. Dziennik UEG, 2019, Vol. 7 (8S) iv. Numer abstrakcyjny, s.126. Tłumaczenie na język rosyjski: Zaostrzenie objawów refluksu żołądkowo-przełykowego po odstawieniu inhibitorów pompy protonowej nie jest związane ze zwiększonym narażeniem przełyku na kwas.
Na stronie internetowej www.GastroScan.ru w dziale „Literatura” znajduje się podrozdział „Inhibitory pompy protonowej” zawierający publikacje dla pracowników służby zdrowia poświęcone leczeniu chorób żołądkowo-jelitowych za pomocą IPP.

Inhibitory pompy protonowej mają przeciwwskazania, skutki uboczne i cechy aplikacji, wymagana jest konsultacja ze specjalistą.

  • Poprzedni Artykuł

    Biegunka i wymioty z grypą

Artykuły O Zapaleniu Wątroby